As células do cérebro dependem de incontáveis mecanismos microscópicos para manter o equilíbrio, e alguns dos mais relevantes (os GluDs) foram, por muito tempo, tratados como se quase não fizessem nada.
Evidências recentes indicam que essa suposição estava errada - com implicações que alcançam a saúde mental, a memória e a capacidade do cérebro de coordenar movimentos.
Um alvo para medicamentos aparece
Pesquisadores da Johns Hopkins University (JHU) demonstraram que um grupo pouco compreendido de proteínas cerebrais, conhecido como GluDs, regula ativamente a forma como os neurónios se comunicam e como estabelecem ligações estáveis entre si.
O estudo foi liderado por Edward C. Twomey, Ph.D., que investiga receptores responsáveis por controlar a comunicação neural.
A equipa dele acompanha como alterações na forma das proteínas podem abrir ou fechar estruturas funcionais e, com base nisso, antecipa quais desenhos de fármacos têm maior probabilidade de funcionar.
Controlar esses receptores pode permitir que medicamentos futuros aumentem ou reduzam a atividade em circuitos específicos do cérebro, sem causar sedação ampla.
Por que os GluDs pareciam inativos
Durante décadas, os GluDs permaneceram numa zona cinzenta: associados a doenças, mas quase nunca exibindo as correntes elétricas que se espera de receptores.
Isso é relevante porque um canal iónico controlado por ligante - um receptor que se abre quando uma substância química se liga a ele - oferece um “ponto de pega” direto para o desenvolvimento de medicamentos.
“Esta classe de proteína há muito tempo é considerada como estando dormente no cérebro”, disse Twomey.
Sem uma prova direta de ação como canal, os investigadores não conseguiam traçar estratégias claras: bloquear uma hiperatividade ou reforçar um sinal fraco.
Observando um canal iónico GluD abrir
Com microscopia crioeletrónica (cryo-EM), um método que cria imagens detalhadas de proteínas congeladas rapidamente, a equipa mapeou o GluD2.
Em paralelo, registos elétricos mostraram que o recetor consegue abrir um poro central quando determinadas substâncias químicas do cérebro se ligam a ele.
A 98.6 degrees Fahrenheit (37 degrees Celsius), o poro permaneceu aberto quase nove por cento do tempo, sustentando um fluxo real de iões.
Esses traçados elétricos forneceram a primeira evidência direta de que o GluD2 funciona como um canal ativo - e não como um componente passivo.
A ligação ao GluD abre a comporta
Verificou-se que o gatilho é a ligação química: ela força uma parte do GluD2 a fechar-se como uma pinça e, com isso, puxa e abre o poro situado abaixo.
Um dos ativadores foi a D-serina, uma pequena substância química do cérebro que se liga a recetores; a sua ligação aumentou a abertura do canal em temperaturas mais altas.
Quando o poro se abre, partículas carregadas atravessam a membrana, alterando a voltagem do neurónio e remodelando a forma como os sinais atravessam as sinapses.
Como as sinapses sustentam memórias e hábitos, até um controlo subtil do GluD2 pode ser importante para a aprendizagem e para a estabilidade de longo prazo dos circuitos.
Quando circuitos de equilíbrio falham
Os problemas ficam claros na ataxia, uma perturbação que prejudica o equilíbrio e a coordenação quando circuitos do cerebelo perdem o seu timing.
Em algumas formas da doença, o GluD2 deixava escapar corrente mesmo sem sinais normais, o que pode desorganizar a saída do cerebelo para os músculos.
Uma mutação associada à doença mantinha o poro ligeiramente aberto - uma alteração que pode, com o tempo, esgotar os neurónios do cerebelo.
Fármacos capazes de “tampar” essa fuga poderiam devolver um sinal mais estável; ainda assim, precisariam poupar outros recetores de glutamato.
Ligações psiquiátricas aos GluD
Outra preocupação envolve a esquizofrenia. Trabalhos recentes mostraram que os GluD são menos ativos do que o normal em pessoas com esquizofrenia.
Essa redução do sinal dos GluD pode interferir na comunicação do cérebro, no pensamento e na perceção.
Quando a atividade desse canal diminui, as sinapses podem perder sinais críticos de sincronização, e as redes cerebrais podem tornar-se ruidosas ou desconectadas.
Os investigadores sugeriram uma estratégia oposta à da ataxia: em vez de bloquear, este caminho procuraria aumentar a atividade do GluD2.
Qualquer fármaco desse tipo teria de ser testado com rigor, porque excitação em excesso também pode piorar sintomas ou desencadear convulsões.
Envelhecimento, memória e sinapses
Com o envelhecimento, as “passagens” de sinal entre neurónios tendem a enfraquecer, e a perda de sinapses saudáveis pode corroer a memória antes mesmo de as células morrerem.
Na doença de Alzheimer, a comunicação cerebral deteriora-se à medida que os neurónios deixam de funcionar adequadamente e as ligações falham.
Esse tipo de neurodegeneração - perda gradual de neurónios e das suas conexões - é um dos motivos pelos quais alvos que sustentam sinapses atraem tanto interesse.
Se fármacos voltados a GluD algum dia protegerem sinapses, os benefícios poderiam aparecer como uma aprendizagem mais estável, embora danos em fases avançadas continuem difíceis de reverter.
A conceção de fármacos cerebrais precisos
Estruturas detalhadas permitem que químicos apontem para o GluD2 com menos tentativa e erro, porque as conformações aberta e fechada mostram onde moléculas podem encaixar-se.
Essa abordagem chama-se conceção de fármacos baseada em estrutura e consiste em usar as formas das proteínas para orientar a construção de moléculas - privilegiando precisão em vez de força bruta.
“Como os GluDs regulam diretamente as sinapses, poderíamos potencialmente desenvolver um medicamento direcionado para qualquer condição em que as sinapses funcionem mal”, disse Twomey.
Mesmo com um alvo bem definido, fabricantes de fármacos ainda precisarão de anos de estudos de segurança para evitar efeitos indesejados noutros locais.
Limites dentro de células vivas
Dentro de neurónios reais, o GluD2 não atua sozinho, e a célula consegue restringir a sua atividade de forma mais rígida do que num sistema de laboratório.
Os investigadores suspeitam que parceiros “ocultos” controlem a fuga de corrente - fluxo indesejado de iões que ocorre sem sinais - o que poderia mascarar o canal em experiências.
A JHU depositou uma patente sobre o método de medição de corrente, e o trabalho recebeu apoio dos National Institutes of Health.
O avanço em direção a tratamentos dependerá de esclarecer esses controlos em tecido cerebral vivo, já que um fármaco pode comportar-se de modo diferente fora das células.
O que vem a seguir
A nova evidência de canal transforma os GluDs em componentes ajustáveis da biologia das sinapses, e não apenas em observadores misteriosos.
Os próximos passos precisam demonstrar que o mesmo tipo de controlo acontece no cérebro e, depois, testar se ajustar o GluD2 pode aliviar doenças sem prejudicar o funcionamento normal.
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