Pseudo-leucotrienos e oxidação na asma: descoberta na Case Western Reserve University

Cientistas identificaram substâncias químicas inflamatórias que aumentam na asma e sobem na mesma medida em que os sintomas se agravam.

Ao ligar esses compostos a reações de oxidação descontroladas, o estudo abre uma possibilidade de interromper o estreitamento das vias aéreas mais cedo.

Um gatilho oculto da asma

Tratar a asma em estágios mais precoces exige entender quais moléculas dão início ao inchaço das vias aéreas que comprime a respiração.

Na Universidade Case Western Reserve (CWRU), o químico Dr. Robert G. Salomon seguiu uma pista química inesperada observada em pacientes.

A equipa do Dr. Salomon sintetizou compostos candidatos no laboratório e, em seguida, procurou esses sinais em amostras recolhidas durante o acompanhamento rotineiro da asma.

Os resultados indicaram um impulsionador químico diferente - algo que pode alterar a forma como profissionais de saúde monitorizam a piora do quadro.

Por que os leucotrienos foram responsabilizados

Leucotrienos são sinais do sistema imunitário capazes de contrair as vias aéreas e aumentar a produção de muco. Células libertam esses mediadores quando alergénios ou infeções irritam o revestimento das vias respiratórias, e a musculatura ao redor reage com uma contração intensa.

Um medicamento adjuvante bastante usado, o montelucaste, impede a ação num recetor de leucotrienos, bloqueando o sinal que levaria ao aperto das vias.

Essa estratégia pode reduzir a inflamação em algumas pessoas, mas parte do pressuposto de que os leucotrienos produzidos por enzimas são os principais responsáveis pelo dano.

Novas substâncias químicas da asma

No trabalho mais recente, os investigadores voltaram a atenção para os pseudo-leucotrienos - sinais semelhantes aos leucotrienos, gerados durante a oxidação acelerada de gorduras.

Em vez de depender de enzimas bem reguladas, o organismo formou essas moléculas quando o oxigénio atacou lípidos das membranas celulares.

Como esse tipo de reação pode manter-se em cadeia depois de iniciada, pequenos episódios de oxidação têm potencial para gerar uma grande quantidade de sinais aparentados.

“Achamos que as moléculas a que estamos a chamar ‘pseudo leucotrienes’ podem ser os protagonistas dominantes na cascata inflamatória que causa a doença”, disse o Dr. Salomon.

A oxidação alimenta a inflamação

A oxidação fora de controlo começa quando radicais livres - moléculas instáveis que roubam eletrões e lesionam gorduras - se acumulam nas vias respiratórias.

Em geral, o corpo limita esses radicais com enzimas e antioxidantes; porém, na asma grave, episódios inflamatórios repetidos podem esgotar essa proteção.

“Pode facilmente sair do controlo”, disse o Dr. Salomon, ao explicar por que os pulmões precisam de defesas antioxidantes robustas durante irritações recorrentes.

Quando os radicais persistem, podem danificar lípidos e proteínas das vias aéreas, e essas lesões tendem a empurrar os pulmões para um estado inflamatório.

Marcadores na urina mostram gravidade

Numa análise de urina em humanos, a equipa encontrou pseudo-leucotrienos em níveis quatro a cinco vezes mais altos na asma grave.

Essas concentrações acompanharam a gravidade clínica: mantiveram-se mais baixas nos controlos e mais elevadas nos casos graves ao longo dos grupos de pacientes.

Esse padrão torna-os um biomarcador promissor - um sinal mensurável capaz de refletir a gravidade sem exigir um procedimento pulmonar.

Se estudos posteriores confirmarem a associação em amostras maiores, profissionais de saúde poderiam acompanhar a resposta ao tratamento com um copo de urina pela manhã.

Substâncias afetam células das vias aéreas

Ensaios em laboratório mostraram que essas moléculas atuaram sobre células do revestimento das vias aéreas, o primeiro tecido a entrar em contacto com alergénios e fumo.

Elas ativaram um recetor comum, uma proteína na superfície celular que desencadeia inflamação quando se liga ao composto correspondente.

Em células de vias aéreas cultivadas, a ativação ligou sinais internos associados ao inchaço, e bloqueadores usuais desse recetor conseguiram interromper o processo.

A mesma resposta foi observada em ratos expostos a alergénios, sugerindo que essa química não se restringe a uma única coorte humana.

Por que os fármacos atuais não bastam

A inflamação pode contribuir para a recuperação do organismo, e os sinais imunitários nos pulmões também orientam a defesa normal contra infeções.

Os leucotrienos participam dessa função; por isso, bloquear o recetor pode reduzir o aperto prejudicial, mas também enfraquecer sinais potencialmente úteis.

Se os pseudo-leucotrienos estiverem por trás de grande parte da resposta indesejada, um medicamento que atue mais a montante poderia preservar melhor a biologia normal.

Essa hipótese traz uma promessa de segurança e, ao mesmo tempo, um desafio: será necessário demonstrar quais sinais são relevantes em cada paciente.

Interromper o dano na origem

Para travar essa via química, uma alternativa é atacar a própria cadeia de oxidação, em vez de bloquear recetores depois que a inflamação já começou.

O fluido das vias aéreas contém glutationa, um antioxidante natural que ajuda a neutralizar radicais livres antes que ataquem as gorduras.

Quando os níveis caem, a oxidação pode propagar-se mais depressa, e reforçar esse sistema protetor pode diminuir a produção das novas moléculas.

Qualquer terapia desse tipo exigiria testes cuidadosos, já que alterar o equilíbrio oxidativo pode afetar a imunidade e outros tecidos para além dos pulmões.

Questões para além dos pulmões

Na CWRU, a equipa planeou avaliar se os pseudo-leucotrienos também aumentam noutras doenças das vias aéreas para além da asma.

Foram citados bronquiolite infantil, infeções pelo vírus sincicial respiratório (VSR) e doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), uma condição de longa duração que reduz o fluxo de ar e lesa os pulmões.

A mesma química pode ainda ter relevância em doenças cerebrais associadas a dano oxidativo, mas essa ligação, por enquanto, permanece apenas como hipótese.

Antes de se criarem novos medicamentos, os investigadores precisam confirmar o que essas moléculas fazem em pulmões vivos e quais pacientes as produzem.

A descoberta reposiciona a asma como uma doença em que o dano químico pode gerar os seus próprios sinais inflamatórios, e não apenas amplificá-los.

Trabalhos futuros indicarão se a testagem na urina e tratamentos direcionados à oxidação podem melhorar o cuidado sem bloquear mensagens imunitárias benéficas.