Metabolismo, envelhecimento e Alzheimer: o papel do IDO1

Envelhecer é um processo biológico inevitável. No cenário ideal, a velhice seria uma fase para desacelerar e aproveitar o resultado de uma vida de trabalho. Ainda assim, o envelhecimento também tem um lado mais difícil, muitas vezes associado ao aparecimento de doenças.

A cada segundo, as células realizam milhares de milhões de reações bioquímicas que sustentam funções vitais, compondo uma rede metabólica altamente interligada. É essa rede que permite que as células cresçam, se multipliquem e se reparem - e, quando ela se desorganiza, pode impulsionar o próprio envelhecimento.

Isso levanta uma questão de “ovo e galinha”: é o envelhecimento que provoca o declínio metabólico, ou é a desregulação do metabolismo que acelera o envelhecimento? Ou as duas coisas acontecem ao mesmo tempo?

Para começar a responder, é preciso compreender de que forma os processos metabólicos se deterioram ao longo da idade e em diferentes doenças.

Sou cientista e investigadora, e o meu laboratório estuda a relação complexa entre metabolismo, stress e envelhecimento. A nossa expectativa é que este trabalho ajude a apontar estratégias para um envelhecimento mais saudável e uma vida com mais vigor.

Relação entre metabolismo e envelhecimento

O envelhecimento é o principal fator de risco para muitas das doenças mais comuns na sociedade, incluindo diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e distúrbios neurodegenerativos.

Um elemento central por trás do surgimento desses problemas é a quebra da homeostase celular e metabólica - ou seja, do equilíbrio.

Quando a homeostase é perturbada, o ambiente interno do corpo torna-se mais instável, abrindo espaço para desequilíbrios que podem desencadear uma cascata de complicações: alterações metabólicas, doenças crónicas e falhas nas funções celulares que contribuem para o envelhecimento e outras condições graves.

A desregulação do metabolismo também se relaciona com várias marcas do envelhecimento celular, como o encurtamento dos telômeros (danos às extremidades protetoras dos cromossomas) e a instabilidade genómica, isto é, uma maior tendência a acumular mutações.

Além disso, um metabolismo comprometido costuma caminhar junto com mitocôndrias a funcionar mal; senescência celular (quando as células deixam de se dividir); desequilíbrios na microbiota intestinal; e uma menor capacidade das células de identificar e responder a diferentes nutrientes.

Doenças neurológicas, como a doença de Alzheimer, são exemplos emblemáticos de condições associadas à idade em que há uma ligação forte entre metabolismo desregulado e perda de função.

Por exemplo, a minha equipa de investigação mostrou anteriormente que, em camundongos envelhecidos, a capacidade das células da medula óssea de produzir, armazenar e utilizar energia é reduzida devido ao aumento da atividade de uma proteína que modula a inflamação.

Esse estado de baixa disponibilidade energética favorece um aumento da inflamação, agravado pelo facto de essas células envelhecidas dependerem da glicose como principal fonte de combustível.

No entanto, ao inibir experimentalmente essa proteína nas células da medula óssea de camundongos envelhecidos, conseguimos reativar a capacidade celular de gerar energia, diminuir a inflamação e melhorar a plasticidade de uma área do cérebro ligada à memória.

Esse resultado indica que parte do envelhecimento cognitivo pode ser revertida ao reprogramar o metabolismo da glicose nas células da medula óssea, restaurando funções do sistema imunitário.

Reaproveitamento de fármacos para tratar a doença de Alzheimer

Num estudo publicado recentemente, a minha equipa e eu identificámos uma nova ligação entre a perturbação do metabolismo da glicose e doenças neurodegenerativas. A partir daí, encontrámos um fármaco originalmente desenvolvido para câncer que, potencialmente, poderia ser utilizado no tratamento da doença de Alzheimer.

O nosso foco foi uma enzima chamada IDO1, que tem um papel crucial no primeiro passo da degradação do aminoácido triptofano.

Essa via gera um composto importante chamado quinurenina, que alimenta outras rotas de produção de energia e respostas inflamatórias. Contudo, níveis excessivos de quinurenina podem ser prejudiciais - incluindo o aumento do risco de desenvolver Alzheimer.

Observámos que a inibição de IDO1 é capaz de recuperar memória e função cerebral em diversos modelos pré-clínicos, incluindo culturas de células e camundongos. Para compreender o motivo, analisámos o metabolismo das células do cérebro.

O cérebro é um dos tecidos mais dependentes de glicose no organismo. Quando há dificuldade em utilizar glicose de forma adequada para sustentar processos cerebrais essenciais, pode ocorrer declínio metabólico e cognitivo.

Níveis elevados de IDO1 diminuem o metabolismo da glicose ao promoverem produção excessiva de quinurenina. Assim, inibidores de IDO1 - criados inicialmente para tratar cânceres como melanoma, leucemia e câncer de mama - poderiam ser reaproveitados para reduzir a quinurenina e melhorar a função cerebral.

Com uma variedade de modelos de laboratório, incluindo camundongos e células de doentes com Alzheimer, também verificámos que os inibidores de IDO1 conseguem restabelecer o metabolismo da glicose nas células cerebrais.

Além disso, conseguimos restaurar o metabolismo da glicose em camundongos com acumulação tanto de amiloide como de tau - proteínas anormais envolvidas em muitos distúrbios neurodegenerativos - ao bloquear IDO1. Consideramos que o reaproveitamento desses inibidores pode trazer benefícios para diferentes doenças neurodegenerativas.

Promover um envelhecimento cognitivo mais saudável

Os efeitos combinados dos distúrbios neurológicos e do declínio metabólico impõem um peso considerável sobre indivíduos, famílias e a economia.

Embora muitos cientistas se tenham concentrado em atacar os efeitos a jusante dessas doenças - como controlar sintomas e abrandar a progressão -, intervir mais cedo pode melhorar a cognição ao longo do envelhecimento.

Os nossos resultados indicam que mirar o metabolismo pode não apenas desacelerar o declínio neurológico, mas também reverter a progressão de doenças neurodegenerativas como Alzheimer, Parkinson e demência.

Gerar novas evidências na interseção entre stress, metabolismo e envelhecimento pode abrir caminhos para envelhecer com mais saúde. Mais investigação pode aprofundar o entendimento de como o metabolismo influencia as respostas ao stress e o equilíbrio celular ao longo da vida.

Melanie R. McReynolds, Professora Assistente de Bioquímica, Penn State

Este artigo foi republicado de The Conversation sob licença Creative Commons. Leia o artigo original.