Uma injeção simples capaz de bloquear uma proteína associada ao envelhecimento fez a cartilagem do joelho voltar a crescer em camundongos idosos e ainda evitou artrite após lesão no joelho.
Em tecido de joelho humano exposto ao mesmo bloqueador, o material começou a formar cartilagem nova - um possível caminho que vai além de remédios para dor e da substituição da articulação.
A cartilagem volta nos camundongos
Em cortes de joelho de camundongos corados de vermelho, a camada de cartilagem apareceu mais espessa depois do tratamento, inclusive quando os animais já eram velhos.
Ao medir quanto “amortecimento” retornava, Nidhi Bhutani, Ph.D., da Stanford Medicine, relacionou esse recrescimento ao bloqueio de uma única proteína.
O grupo testou injeções tanto na barriga quanto diretamente na articulação e observou a cartilagem se reconstruir ao longo de toda a superfície do joelho, e não apenas em um ponto específico.
Esse tipo de recrescimento contraria uma realidade bem conhecida: quando a cartilagem do joelho afina, em geral o corpo não consegue repô-la sob demanda.
Por que os joelhos falham
Nos Estados Unidos, a artrite atinge cerca de um em cada cinco adultos e mantém consultórios e serviços de ortopedia sempre cheios.
Na osteoartrite do joelho - uma doença articular lenta que desgasta a cartilagem - as próprias células da cartilagem passam a enviar sinais inflamatórios, e a articulação perde o deslizamento suave.
Sem uma nova camada de cartilagem, os ossos entram mais em atrito, surge inchaço, e movimentos comuns como ficar em pé ou subir escadas podem parecer um esforço “áspero”.
Os custos médicos diretos da osteoartrite chegam a aproximadamente US$ 65 bilhões por ano, antes mesmo de considerar perda de renda e gastos de longo prazo com incapacidade.
Uma enzima ligada ao envelhecimento
No novo estudo, os níveis de 15-PGDH - uma enzima que desliga sinais de reparo - aumentaram cerca de duas vezes na cartilagem envelhecida.
O sinal de reparo em questão era a prostaglandina E2, uma molécula de ação semelhante à de hormônios que ajuda os tecidos a responder a lesões; normalmente, a 15-PGDH a destrói.
Quando os pesquisadores bloquearam a enzima, a prostaglandina E2 permaneceu ativa por mais tempo, e as células da cartilagem passaram a agir de forma mais parecida com a juventude.
Como enzimas frequentemente respondem a bloqueadores, a 15-PGDH deu à equipe um alvo prático para intervir com um medicamento.
Reprogramando células da cartilagem
Em vez de acrescentar células novas, o inibidor estimulou as células já existentes da cartilagem do joelho a reconstruírem a superfície que permite que os ossos deslizem.
Essas “construtoras” são chamadas de condrócitos - células que produzem e mantêm a cartilagem - e elas alteraram seus ajustes internos após o tratamento.
Em vez de virar uma cartilagem mais rígida, semelhante a cicatriz, o tecido reparado se comportou como cartilagem articular normal e sustentou o movimento ao longo do joelho.
“O mecanismo é bastante impressionante e realmente mudou nossa perspectiva sobre como a regeneração de tecidos pode acontecer”, disse Bhutani.
Após lesões no joelho
Para muitos atletas, o ligamento cruzado anterior (LCA), essencial para controlar movimentos de torção no joelho, pode romper e aumentar o risco de artrite por anos.
Estudos de longo prazo indicam que cerca de metade dos joelhos com lesão de LCA entra em uma trajetória para osteoartrite em um intervalo de cinco a 15 anos.
No modelo de lesão em camundongos, injeções aplicadas duas vezes por semana durante quatro semanas reduziram a dor associada à osteoartrite e preservaram a cartilagem após o dano.
“A regeneração de cartilagem em tal grau em camundongos idosos nos pegou de surpresa”, disse Bhutani.
Dentro das células da cartilagem
Ao analisar célula por célula, o time constatou que a cartilagem velha continha uma mistura de condrócitos mais voltados à degradação e outros mais voltados ao reparo.
O tratamento deslocou a expressão gênica - a maneira como as células ligam e desligam genes - para longe da inflamação e na direção da reconstrução do “andaime” (scaffold) da cartilagem.
Depois da intervenção, um número bem maior de células de cartilagem migrou para um modo de reparo, enquanto menos células permaneceram presas ao processo de degradação do tecido.
Esse reequilíbrio sugere que o medicamento não apenas “tapou um buraco”, mas empurrou o revestimento articular como um todo de volta para um estado mais funcional.
Amostras humanas em laboratório
Em condições de laboratório, cartilagem retirada de cirurgias de substituição do joelho começou a se recuperar quando recebeu o mesmo inibidor usado nos camundongos.
Em uma semana, as amostras tratadas apresentaram menos condrócitos positivos para 15-PGDH e sinais reduzidos associados à quebra de cartilagem.
O crescimento também retomou no andaime de sustentação, ajudando a formar cartilagem nova com a estrutura necessária para lidar com o estresse normal de uma articulação.
Como o tecido veio de joelhos em estágio final de doença, o resultado em laboratório estabelece uma referência alta, mas não permite prever a cicatrização dentro de uma articulação viva.
Caminho de desenvolvimento do medicamento
Em um trabalho separado de Fase 1, o medicamento oral MF-300 foi considerado seguro e ativo em voluntários saudáveis.
Os desenvolvedores o estão avaliando para sarcopenia - perda muscular relacionada à idade, que reduz a força - porque o bloqueio de 15-PGDH pode elevar a prostaglandina E2.
Para cartilagem, uma injeção poderia manter a maior parte do fármaco concentrada em uma única articulação, o que talvez diminua efeitos colaterais no organismo inteiro.
Um comprimido seria mais fácil de tomar, mas precisaria atingir o joelho em dose suficiente para fazer diferença.
Riscos e próximos testes
Joelhos de camundongos se recuperam mais rápido do que joelhos humanos; por isso, serão necessários estudos cuidadosos antes de aplicar esse inibidor clinicamente.
A dose precisa ser bem controlada, porque qualquer remédio que altere a sinalização celular pode ter efeito contrário, e quantidades excessivas no lugar errado poderiam piorar a dor.
Um acompanhamento prolongado deve demonstrar que a cartilagem reconstruída permanece resistente e não provoca crescimento ósseo indesejado nem endurecimento da articulação.
Para atletas com ruptura de LCA, o reparo precoce ainda pode ser importante, mas um medicamento que proteja a cartilagem poderia mudar os planos de recuperação.
Futuro do tratamento da cartilagem
Ao direcionar células de cartilagem envelhecidas de volta ao modo “construtor”, o inibidor aponta para uma estratégia regenerativa que pode ser combinada com fisioterapia ou cirurgia.
Ensaios em humanos vão determinar se uma simples injeção no joelho consegue adiar a substituição articular, especialmente após lesões de LCA que hoje deixam danos duradouros.
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