Décadas de investigação científica ainda não conseguiram apontar, de forma direta, o que exatamente provoca o dano cerebral na doença de Alzheimer. Um grupo liderado pela Universidade Emory, nos Estados Unidos, pode ter encontrado uma explicação para essa lacuna.
Boa parte da pesquisa (e, mais recentemente, de forma controversa) se concentrou em aglomerados anormais de proteínas naturalmente presentes que aumentam no cérebro conforme o Alzheimer progride: as placas de beta-amiloide. É natural, portanto, que cientistas tenham tentado entender se essas placas participam do processo que lesa as células cerebrais.
Placas de beta-amiloide no Alzheimer: causa ou efeito?
Ainda assim, alguns pesquisadores defendem que essas placas talvez sejam consequência do Alzheimer - e não a origem - por vários motivos. Um deles é que experimentos de laboratório indicam que as placas não causam dano direto às células do cérebro. Além disso, terapias voltadas a essas proteínas não entregaram o impacto esperado, o que reforça a ideia de que componentes essenciais da doença ainda não foram identificados.
Os resultados mais recentes parecem apoiar justamente essa hipótese de “algo faltando” no modelo atual.
Proteínas que se acumulam com as placas podem explicar os sintomas
As bioquímicas Yona Levites e Eric Dammer, da Universidade Emory, junto com colegas, encontraram indícios de que outras proteínas que se acumulam ao lado das placas podem estar por trás dos sintomas mais devastadores do Alzheimer.
Nesse cenário, os aglomerados de beta-amiloide funcionariam como uma espécie de estrutura de suporte (um “andaime”) que atrai outras moléculas - e essa combinação, em vez do beta-amiloide sozinho, poderia levar a manifestações como confusão mental, dificuldades de comunicação e perda de memória.
Para investigar isso, a equipa comparou, ao longo do tempo, combinações de proteínas em modelos de Alzheimer em camundongos e confrontou esses dados com informações humanas. Entre as pessoas analisadas, algumas tinham Alzheimer; outras apresentavam placas no cérebro, mas não exibiam sintomas do Alzheimer.
A partir dessa comparação, foram identificadas mais de 20 proteínas que se acumulavam juntamente com o beta-amiloide, tanto nos camundongos quanto nos humanos.
Muitas dessas proteínas são moléculas de sinalização. No entanto, se elas ficam presas nas placas, é provável que passem a “sinalizar” no local errado, acionando processos que não deveriam ocorrer ali.
"Em outras palavras, essas proteínas adicionais podem ter um papel importante no processo que leva ao dano cerebral, em vez do próprio amiloide", explica o bioquímico Todd Golde, da Universidade Emory.
"Assim que identificamos essas novas proteínas, quisemos saber se eram apenas marcadores do Alzheimer ou se poderiam, de facto, alterar a patologia mortal da doença."
Midquina e pleiotrofina: inflamação e formação de placas
Ao mapear diferentes combinações dessas moléculas, um padrão tornou-se evidente. Os pesquisadores observaram que o acúmulo de placas de beta-amiloide vinha acompanhado de uma superexpressão de duas outras proteínas: midquina e/ou pleiotrofina - ambas ligadas a processos inflamatórios no corpo.
"Isso sugere que elas podem ser a base para novas terapias para essa terrível afecção cerebral que tem sido, de forma frustrante, resistente ao tratamento ao longo dos anos", diz Golde.
A proposta de que o amiloide atua como um “andaime” também ajuda a dar sentido a resultados contraditórios que estudos recentes vêm apontando. Além disso, segundo a equipa, uma das funções naturais do amiloide - quando tudo corre como deveria - é, em parte, justamente servir de suporte para outros mecanismos.
Embora o papel dessa variedade de outras proteínas suspeitas ainda precise de investigação, testes iniciais em laboratório com midquina e pleiotrofina mostraram que essas moléculas aceleraram a formação de placas.
"É importante considerar que o acúmulo de proteínas na placa não é simplesmente um efeito colateral, mas parte da resposta ao amiloide como um padrão molecular associado ao perigo", escrevem Levites e colegas no artigo.
"Muitas proteínas que interagem com o amiloide podem estar envolvidas na limpeza, no revestimento e na neutralização da estrutura para reduzir a toxicidade, ou em alguma combinação disso."
Essa interpretação pode ajudar a entender como as proteínas beta-amiloide podem, ao mesmo tempo, parecer envolvidas e de certo modo não envolvidas no dano aos neurónios: a diferença pode estar nas outras moléculas presentes.
Outras hipóteses continuam em aberto
Apesar disso, existem outras explicações possíveis que ainda não foram descartadas, como a ideia do Alzheimer ser uma doença autoimune.
"Estudos revelaram a enorme complexidade de mudanças que ocorrem ao longo de décadas nos cérebros de indivíduos à medida que as patologias do Alzheimer surgem", observam os pesquisadores.
A pesquisa foi publicada na Cell Reports Medicine.
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