OTULIN e tau: cientistas removem proteína tóxica de neurónios humanos

Cientistas conseguiram retirar uma proteína cerebral tóxica de neurónios humanos e, depois disso, as células não apresentaram sinais evidentes de sofrimento.

Esse “faxina” liga uma enzima associada ao sistema imunitário tanto à inflamação no cérebro como ao envelhecimento, o que dá mais precisão ao caminho da investigação sobre demência.

Neurónios, células-tronco e OTULIN

Em neurónios humanos cultivados a partir de células-tronco, a inativação de OTULIN - uma enzima que ajuda a regular sinais inflamatórios - fez a proteína tóxica desaparecer.

Na University of New Mexico (UNM), Karthikeyan Tangavelou, Ph.D., avaliou células obtidas de duas origens diferentes e acompanhou o desaparecimento dessa proteína nociva.

Ao trabalhar com neurónios derivados de um doador com Alzheimer e com uma linhagem celular comum de neuroblastoma, Tangavelou observou o mesmo resultado em ambos os modelos na UNM.

Ainda assim, a descoberta também chama a atenção para a função natural da proteína, que começa por ser útil antes de se tornar prejudicial.

Tau e emaranhados

No funcionamento normal do cérebro, tau - uma proteína que estabiliza as “trilhas” internas de transporte - ajuda os neurónios a manterem organizadas as suas longas extensões.

Quando se acumulam marcas químicas adicionais, a fosforilação - alteração que adiciona grupos fosfato às proteínas - pode levar tau a formar aglomerados no interior das células.

Com o passar do tempo, emaranhados neurofibrilares, feixes retorcidos de tau que congestionam as células, surgem na doença de Alzheimer e em mais de 20 outras.

Como esses emaranhados aumentam à medida que a doença avança, investigadores vêm procurando maneiras de travar tau na origem.

A função inesperada de OTULIN

Durante anos, OTULIN apareceu sobretudo em estudos de imunidade, onde ajudava a impedir que alarmes inflamatórios saíssem do controlo.

Ao remover ubiquitina - uma pequena marca que orienta o destino das proteínas - OTULIN consegue atenuar sinais de stress e limitar a morte celular.

Em vez de atuar apenas na “limpeza” de proteínas, os novos resultados relacionam OTULIN ao metabolismo de RNA, isto é, às etapas que produzem e eliminam mensagens genéticas.

Essa surpresa sugere que um medicamento poderia reduzir a produção de tau “a montante”, mas também levanta o risco de interferir noutras vias genéticas da mesma forma.

Duas formas de atacar o alvo

Numa das abordagens, a equipa recorreu a uma pequena molécula desenvolvida sob medida, a UC495, para desacelerar OTULIN sem a eliminar.

Em neurónios derivados do doador, o inibidor diminuiu os níveis da proteína com marcas extra de fosfato, enquanto a quantidade total mudou pouco.

Já a eliminação do gene OTULIN foi além e apagou tau tanto na etapa da mensagem do gene como na etapa da proteína.

Uma diferença tão grande entre abrandar e apagar OTULIN indica que uma terapia futura provavelmente exigirá ajuste fino, e não força bruta.

Viver sem tau

Após a edição, os neurónios mantiveram o aspeto habitual em cultura, em vez de exibirem sinais de lesão ou stress.

Indicadores de sobrevivência neuronal permaneceram estáveis, e um sinal básico de identidade não caiu quando o gene OTULIN foi removido.

Segundo os investigadores, os neurónios pareceram conseguir sobreviver sem tau depois de concluídos os testes. Mesmo assim, retirar tau num prato não equivale a removê-la de um cérebro vivo, onde interagem muitos tipos celulares.

A mensagem desaparece

Quando a equipa bloqueou vias principais de eliminação de proteínas, a proteína continuou ausente, descartando a hipótese de uma simples “limpeza” excessivamente ativa.

Em vez disso, o desaparecimento começou mais cedo, ao nível do RNA mensageiro - o texto de curta duração copiado a partir dos genes - nas células sem OTULIN.

Sem essa mensagem, o gene que fabrica tau não consegue fornecer proteína nova, e assim a célula não tem o que eliminar.

Isso coloca OTULIN numa posição delicada como alvo farmacológico, porque mexer no controlo de RNA pode gerar efeitos muito além de tau.

Alterações em larga escala nos genes

Ao longo do genoma, a perda de OTULIN reprogramou o funcionamento normal da célula, e não apenas a parte relacionada a tau.

Com RNA sequencing, método que contabiliza muitas mensagens genéticas de uma só vez, a equipa identificou a queda de 13,341 genes numa linhagem celular de neuroblastoma.

"Acreditamos que OTULIN é o regulador-mestre do envelhecimento cerebral, porque essa proteína regula o metabolismo de RNA", disse Tangavelou.

Muitas das reduções mais expressivas atingiram genes ligados à inflamação, o que pode proteger os neurónios, mas também torna essa biologia mais difícil de controlar.

Sinais de envelhecimento e risco

Em cérebros envelhecidos, os neurónios têm dificuldade em manter o equilíbrio entre produção e descarte de proteínas, e OTULIN agora aparece próximo desse ponto de controlo.

Fora dos neurónios, defeitos em OTULIN provocam, em alguns pacientes, uma síndrome autoinflamatória - doença impulsionada pelo sistema imunitário que entra em crise sem infeção.

Células de suporte do cérebro, incluindo a microglia - células semelhantes a imunitárias que patrulham o tecido cerebral - podem reagir de forma muito diferente se OTULIN desaparecer nelas.

"Se não houver OTULIN na microglia, isso pode causar auto-inflamação", disse Tangavelou, ao descrever uma preocupação central de segurança.

O futuro de OTULIN

Agora, quem desenvolve medicamentos encara um alvo tentador: reduzir OTULIN em neurónios o suficiente para conter tau sem reprogramar outros genes.

Um esquema de dosagem cuidadoso com pequenas moléculas pode oferecer esse meio-termo, enquanto a eliminação genética parece excessivamente grosseira para um cérebro inteiro.

Estudos em animais terão de monitorizar simultaneamente memória, movimento e sinalização imunitária, já que OTULIN interfere no controlo de RNA.

Se esse equilíbrio se confirmar, o trabalho pode sustentar tratamentos focados em tau que comecem mais cedo, antes de os emaranhados se espalharem pelo cérebro.

Ao conectar uma enzima imunitária ao próprio processo de produção de tau, o estudo muda a forma de entender o que significa “limpar” um neurónio.

Próximas etapas precisarão demonstrar que a mesma estratégia se mantém segura em animais e noutros tipos de células cerebrais, e não apenas em neurónios cultivados em laboratório.