Novo estudo com CRISPR em neurónios humanos revela como o tau se acumula no Alzheimer (UCLA Health e UCSF)

Uma das coisas mais estranhas no Alzheimer e em demências relacionadas é como o estrago pode ser tão desigual. A proteína tau pode se acumular por várias áreas do cérebro e, ainda assim, alguns neurónios parecem entrar em colapso rapidamente, enquanto outros resistem por mais tempo.

Um novo estudo tenta explicar esse “desnível” ao mapear, gene por gene, o próprio “sistema de controlo do tau” da célula em neurónios humanos cultivados em laboratório.

O trabalho, conduzido por equipas da UCLA Health e da UC San Francisco (UCSF), recorre a um método de triagem baseado em CRISPR.

Com essa abordagem, é possível identificar quais partes da maquinaria interna do neurónio tornam o tau mais propenso a se acumular - ou, ao contrário, a ser eliminado antes de se tornar tóxico.

O tau é um dos principais responsáveis por várias doenças neurodegenerativas, incluindo o Alzheimer e a demência frontotemporal, porque pode formar aglomerados que danificam e matam neurónios.

Isso é conhecido há anos. O que faltava era uma explicação clara para entender por que certos tipos de neurónios são mais vulneráveis do que outros.

Acompanhando o tau gene por gene

A equipa trabalhou com neurónios cultivados a partir de células estaminais humanas e realizou uma triagem CRISPRi, técnica que permite reduzir a actividade de genes individuais.

O plano foi directo: diminuir um gene de cada vez e observar se os níveis de tau aumentavam, diminuíam ou se o tau mudava de forma. Em vez de apostar em hipóteses sobre quais vias seriam importantes, os investigadores fizeram uma auditoria ampla do genoma e viram como o tau reagia.

“Queríamos entender por que alguns neurónios são vulneráveis ao acúmulo de tau enquanto outros são mais resilientes”, disse o primeiro autor do estudo, Avi Samelson, professor assistente de neurologia na UCLA Health.

“Ao rastrear sistematicamente quase todos os genes do genoma humano, encontramos tanto vias esperadas quanto outras completamente inesperadas que controlam os níveis de tau nos neurónios.”

E esse lado “inesperado” acabou sendo crucial. A triagem apontou mais de 1.000 genes ligados ao acúmulo ou à eliminação de tau, incluindo vias que, até então, praticamente não estavam no radar da investigação sobre tau.

A equipa de limpeza do tau na célula

Um dos achados que mais se destacaram foi um complexo proteico chamado CRL5SOCS4. Ele funciona como parte do sistema de rotulagem da célula: ajuda a anexar “etiquetas” moleculares ao tau para sinalizar que ele deve ser degradado.

Quando essa rotulagem está a funcionar bem, o tau tem mais probabilidade de ser encaminhado para a maquinaria celular de descarte ou reciclagem, em vez de permanecer por perto e formar aglomerados.

O estudo indica que neurónios com uma versão mais robusta desse sistema podem, por natureza, ser melhores em manter o tau sob controlo.

E a equipa não ficou apenas nas células em laboratório: também analisou tecido cerebral de pessoas com Alzheimer. Nesse material, observaram que neurónios com maior expressão de componentes do CRL5SOCS4 tendiam a sobreviver com mais frequência, mesmo quando havia acúmulo de tau ao seu redor.

Isso é relevante porque sugere um mecanismo de defesa interno que alguns neurónios podem usar para lidar com o problema. Em vez de o tau ser apenas um “lodo” tóxico inevitável, pode haver maneiras de reforçar os sistemas que o mantêm controlado.

Um fragmento perigoso de tau

O estudo também revelou uma ligação entre disfunção mitocondrial e um fragmento específico de tau que aparece em condições de stress celular.

As mitocôndrias produzem energia para a célula, e danos nelas elevam o stress oxidativo - um padrão frequente no envelhecimento e na doença de Alzheimer.

Nos experimentos, a lesão das mitocôndrias desencadeou a produção de um fragmento de tau com cerca de 25 quilodaltons. Esse fragmento se assemelha de perto ao NTA-tau, um biomarcador previamente detectado no sangue e no líquido cefalorraquidiano de pessoas com Alzheimer.

“Esse fragmento de tau parece ser gerado quando as células passam por stress oxidativo, que é comum no envelhecimento e na neurodegeneração”, afirmou Samelson.

O stress sobrecarrega a limpeza de proteínas

Os investigadores rastrearam a origem do fragmento até falhas no proteassoma, o sistema de reciclagem de proteínas da célula.

“Descobrimos que esse stress reduz a eficiência do proteassoma, a máquina de reciclagem de proteínas da célula, fazendo com que ele processe o tau de maneira inadequada”, disse Samelson.

Ou seja, não é apenas que o stress “piora” o tau de forma genérica. O mecanismo é mais específico: o stress sobrecarrega o proteassoma - o “triturador” de proteínas da célula -, levando-o a processar o tau incorretamente e a gerar fragmentos anormais.

Em seguida, a equipa mostrou que esse fragmento anormal pode alterar a forma como o tau se aglomera em experimentos em tubo de ensaio. Isso sugere que ele pode direccionar activamente a agregação, com impacto potencial na forma como a doença progride.

Vias celulares para o cuidado do Alzheimer

Hoje, não existem tratamentos que interrompam de maneira confiável a neurodegeneração impulsionada por tau. Este estudo não resolve o problema por magia. Ainda assim, ele aponta alvos mais nítidos, fundamentados na biologia de neurónios humanos - e não apenas em modelos animais ou em teoria.

Um caminho promissor seria aumentar a eliminação de tau ao fortalecer a via CRL5SOCS4. Outro seria preservar a função do proteassoma durante o stress oxidativo, para que os neurónios não comecem a produzir fragmentos nocivos de tau.

A triagem também revelou outras vias que tradicionalmente não eram associadas à regulação do tau.

Entre elas estão a UFMilação e enzimas envolvidas na construção de âncoras de membrana. Esses resultados oferecem mais pontos de apoio para futuras investigações.

“O que torna este estudo particularmente valioso é que usamos neurónios humanos que carregam uma mutação que de facto causa a doença”, disse Samelson.

“Essas células apresentam naturalmente diferenças no processamento de tau, o que nos dá confiança de que os mecanismos que identificamos são relevantes para a doença humana.”

Biologia celular e cuidado do Alzheimer

Os autores salientam o próximo passo óbvio: transformar descobertas celulares em terapias é difícil.

Ainda será necessário determinar quais dessas vias podem ser alvo de intervenção com segurança em cérebros reais.

Mesmo assim, a principal mensagem é encorajadora. Alguns neurónios podem durar mais tempo não por sorte, mas por terem sistemas internos mais fortes para rotular, degradar e gerir o tau. E esses sistemas podem ser reforçados.