Bac429 do intestino pode reforçar a imunoterapia anti-PD-1 contra câncer de pulmão

Uma descoberta escondida no intestino humano está revelando um poder inesperado contra um dos cânceres mais difíceis de tratar.

Em estudos com animais, uma molécula produzida naturalmente aumentou de forma acentuada o desempenho de uma terapia padrão para câncer de pulmão, sugerindo uma nova estratégia para reativar tratamentos que, com frequência, deixam de funcionar.

Dos micróbios intestinais ao medicamento

Muitos pacientes iniciam a imunoterapia esperando ganhar tempo, mas os tumores muitas vezes resistem ao ataque imunológico que os remédios tentam reacender.

Na Universidade da Flórida (UF), Rachel Newsome, Ph.D., seguiu pistas da química intestinal e encontrou um possível reforço escondido nas fezes.

A equipa dela, no Instituto de Câncer da UF Health, investigou se moléculas derivadas do intestino poderiam fazer com que as terapias imunológicas funcionassem para mais pessoas.

Essa busca levou a um composto que os investigadores agora conseguem transformar num comprimido - em vez de depender da transferência de bactérias inteiras.

Por que a imunoterapia costuma falhar

Nos Estados Unidos, o câncer de pulmão mata mais pessoas do que qualquer outro tipo de câncer a cada ano.

Medicamentos conhecidos como inibidores de checkpoint imunológico impedem que os tumores silenciem as células T, e em algumas pessoas eles podem manter efeito por anos.

Muitos desses fármacos bloqueiam o PD-1, um recetor nas células T que reduz o ataque; ainda assim, alguns tumores conseguem se adaptar rapidamente.

Como apenas uma minoria responde, os médicos continuam a procurar combinações que aumentem as chances de sucesso sem acrescentar efeitos colaterais severos.

Micróbios intestinais orientam a imunidade

Sinais emitidos por micróbios do intestino podem alcançar o sistema imunológico, influenciando o quanto as células T reconhecem ameaças e coordenam respostas.

Um transplante de microbiota fecal - transferência de fezes para redefinir micróbios intestinais - ajudou alguns pacientes com melanoma a responder após uma falha anterior.

Essa estratégia continua incomum, porque as clínicas precisam triar doadores, monitorar patógenos e lidar com o fato de que cada amostra contém inúmeras moléculas desconhecidas.

Um composto purificado poderia trazer mais controlo, já que os fabricantes conseguem padronizar dose e momento de uso entre pacientes e hospitais.

Separando bactérias do caos

Newsome começou com amostras de fezes de pacientes com câncer de pulmão que tiveram ou não benefício com a imunoterapia.

Ao transferir micróbios de respondedores para camundongos livres de germes, os animais passaram a reagir ao tratamento anti-PD-1, em vez de ignorá-lo.

Em seguida, ela isolou 183 estirpes individuais e identificou seis que elevavam a atividade imunológica quando os camundongos carregavam tumores pulmonares.

Esse afunilamento foi importante porque comprimidos não conseguem entregar fezes de doadores inteiras, e as clínicas precisam de produtos com consistência.

Uma molécula, um grande efeito

A partir dessas bactérias, a equipa encontrou um único metabólito - uma pequena substância química gerada durante a vida microbiana - que reproduziu o efeito das seis estirpes.

Eles chamaram a molécula de Bac429 e rastrearam a sua origem até o género intestinal Bacteroides, no qual apenas algumas estirpes produziam a forma ativa.

Químicos demonstraram que uma alteração mínima no formato da molécula era suficiente para ligar ou desligar o seu efeito imunológico.

Essa especificidade estrutural dá aos desenvolvedores de fármacos um alvo claro, mas também restringe com precisão a “receita” que precisa ser reproduzida.

Como as células T assassinas reagem

Em testes de laboratório, células T CD8+ - células imunes que eliminam células infetadas ou cancerosas - emitiram sinais mais fortes após exposição ao Bac429.

Essas células produziram mais IFN-gama, uma proteína mensageira que ativa defesas próximas, e a reação não exigiu a presença de outras células do sistema imune.

O grupo observou o mesmo aumento em amostras de sangue humano, embora alguns doadores quase não reagissem em doses mais altas.

Essa variabilidade impõe um limite para a tradução clínica, já que um futuro medicamento precisa funcionar em sistemas imunes diversos.

Tumores encolhem com a combinação

Em tumores de camundongos formados a partir de células de câncer de pulmão e de cólon, o Bac429 só trouxe benefício quando os animais também receberam imunoterapia anti-PD-1.

“Quando injetámos Bac429 nos tumores de camundongos com câncer de pulmão altamente não responsivo, eles tiveram 50% menos crescimento tumoral após a imunoterapia”, disse Newsome.

A diferença foi marcante: a combinação ajudou mesmo tumores que antes tinham mostrado pouca resposta.

Como a equipa aplicou o Bac429 diretamente nos tumores, agora será necessário encontrar formas mais seguras de alcançar sítios de câncer por todo o corpo.

Transformando em um medicamento viável

Converter o Bac429 em remédio exige entender como ele se comporta no sangue, nos tecidos e diante de enzimas do fígado que degradam fármacos.

O grupo constatou que o Bac429 foi muito mais estável em amostras humanas do que em camundongos, o que dá aos investigadores da UF mais margem para aperfeiçoar a forma de entrega.

Cientistas já mostraram que amidas N-acil bacterianas - moléculas gordurosas feitas a partir de aminoácidos e lípidos - conseguem ativar recetores em células humanas.

Se o Bac429 atingir recetores inadequados, pode provocar inflamação indesejada; por isso, os desenvolvedores precisam mapear os seus alvos antes de ensaios.

Dieta e perguntas em aberto

A dieta também pode influenciar, porque bactérias produzem metabólitos a partir do que comemos e dos nutrientes que o intestino absorve.

O grupo de Newsome está a testar se uma ingestão maior de carboidratos altera a produção de Bac429, o que pode tornar dietas de apoio parte de planos futuros de tratamento.

A terapia de checkpoint pode desencadear eventos adversos relacionados ao sistema imune - efeitos colaterais de uma imunidade hiperativa - e um reforço com Bac429 pode agravá-los.

Como apenas poucas estirpes fabricavam a molécula ativa, os clínicos talvez precisem de testes para identificar quem pode se beneficiar com segurança.

Um novo caminho para a imunoterapia

O trabalho ligou um ganho terapêutico, desde bactérias intestinais até uma única molécula, e depois demonstrou que o sistema imunológico consegue aproveitá-la.

Agora, os projetistas de fármacos precisam resolver questões de entrega e segurança, porque as injeções em camundongos representam apenas o primeiro passo até uma dose adequada para pacientes.